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Mar 06, 2023

この形はできるでしょうか

La resistenza agli antibiotici è uno dei maggiori problemi di salute pubblica;

抗生物質耐性は公衆衛生上の主要な懸念事項の 1 つであり、米国疾病管理予防センターは「世界的な脅威」と呼んでいます。

米国だけでも、抗生物質耐性のある細菌株が年間 280 万件以上の感染症を引き起こし、35,000 人以上が死亡しています。 感染症の発生率が高く、抗生物質の入手が制限されていることが多い発展途上国では、この問題はさらに大きくなります。

米国、英国、オーストラリアの研究者らによって今月発表された新しい研究では、形状を変化させる抗生物質の開発を通じて、抗生物質耐性の問題に対処する革新的なアプローチが示されている。

「私たちがやったことは、最終防衛の抗生物質であるバンコマイシンを摂取し、それをブルバレンと呼ばれる非常にユニークな形状変化分子に結合させたことです」と、新しい研究の共著者であり、コールドスプリングハーバー研究所の研究員であるジョシュ・ホーマー博士（ CSHL) ニューヨーク州ローレルホローの医師がヘルスラインに語った。

「私はこれを、形を変えることができるルービックキューブのようなものだと説明したいと思います。このルービックキューブの中央に2つのバンコマイシンユニットを取り付けると、それらのバンコマイシンユニットは、別の場所を占有することができるように、一種のダンスをすることができます」スペースだ」と彼は言った。

研究者らは、ワックスガの幼虫のバンコマイシン耐性細菌に対して、形状変化抗生物質の複数の形態をテストした。 彼らは、形状変化化合物が薬剤耐性感染症の除去において標準的なバンコマイシンよりも大幅に効果的であることを発見した。

また、細菌は、形状を変化させる抗生物質に対する耐性を獲得する兆候も示さなかった。

「新しい分子は耐性機構を回避することができた。これは非常に興味深い発見だ」とホーマー氏は語った。

抗生物質耐性は、細菌がそれらを殺すように設計された薬に耐えられるように進化するときに発生します。

これは、治療が非常に難しい細菌感染症を引き起こす可能性があります。

「薬剤耐性感染症は、現代医学にとって深刻な脅威です」と分子生物科学研究所の翻訳部長であり、オーストラリアのセントルシアにあるクイーンズランド大学スーパーバグ解決センターの共同創設者であるマーク・ブラスコビッチ博士は次のように述べています。ヘルスラインに語った。

「抗生物質が効かなくなったら、人工股関節置換術、帝王切開、がん治療など、私たちが当たり前だと思っている医療はもはや維持できなくなるでしょう」と同氏は語った。 日常的な医療処置であっても、細菌感染を含む合併症のリスクが伴います。

ブラスコビッチ氏は、開発者らは抗生物質耐性菌の先を行くほど迅速に新しい抗生物質を開発していないと述べた。

主な課題の 1 つは、製薬会社からの投資に大きく依存している医薬品開発の標準的な資金調達モデルです。 これらの企業は通常、すぐに利益を生み出す可能性が低い抗生物質などの医薬品への投資に消極的です。

「製薬会社にとって、抗菌薬の経済的見返りは大きくありません」と、インディアナ州ノートルダム大学化学・生化学学部の生命科学のナヴァリ・ファミリー教授であるシャハリアー・モバシェリー博士はヘルスラインに語った。

「さらに、抗生物質は、通常10～14日という短い[治療コース]で感染症を治癒します。製薬会社[企業]は、高血圧、高コレステロールなど、一生薬を飲み続ける慢性疾患を探しています。 " 彼は言った。

ホーマー氏は、既存の抗生物質を再利用する革新的なアプローチがこの問題の解決に役立つことを期待しています。

「この（形状変化抗生物質）プロジェクトで最もエキサイティングなことの一つは、すでに世に出ている薬剤を再利用していることだと思う」と同氏は語った。

形状変化型抗生物質の開発は、CSHLがんセンターの教授兼研究者であるジョン・E・モーゼス博士が主導しており、自身の研究室や英国とオーストラリアの協力者と協力して新薬の合成と試験に取り組んでいる。

形状を変化させる抗生物質の各分子を作成するために、彼のチームのメンバーは、クリックケミストリーとして知られる一種の化学反応を使用して、従来のバンコマイシンの 2 ユニットとブルバレンの核を組み合わせました。

2 つのバンコマイシン分子を組み合わせると、バンコマイシン二量体として知られるものが生成されます。

「これまでに他の多くの研究でバンコマイシン二量体の開発が報告されており、多くの場合、この研究よりも（抗生物質耐性菌に対して）強力な活性を持っている」と、この研究には関与していないブラスコビッチ氏は述べた。

「しかし、この研究のユニークな要素は、複数の構造形態で存在する化学部分である『形状変化』リンカーを使用していることです」と彼は続けた。 「この新しい分子は、ある種の細菌に耐性を生じさせる傾向がバンコマイシンよりも大幅に低く、昆虫モデルで感染症を治療することができました。」

リンカーのブルバレンはフルキソン分子であり、その原子の位置を交換できることを意味します。 これにより、100 万を超える可能な構成で形状を変更することができます。

これにより、進化し続ける細菌に対して適応的な利点がもたらされ、抗生物質耐性に対して特に強いバンコマイシン二量体が得られる可能性があります。

ただし、形状変化化合物を微調整し、長期間にわたってその有効性を評価し、他の動物モデルや人間において安全かどうかを知るには、さらなる研究が必要です。

モーゼスのチームは現在、新しい抗生物質をより強力にすることを期待して、その最適化に取り組んでいます。

「私は研究室で小さな構造変化を加えて、化合物の活性を改善できるかどうかを確認しているところです」とホーマー氏は語った。 「その後、毒性と有効性を調べるために標準的な医薬品の評価と承認のプロセスを経る必要があります。」

従来のバンコマイシンはヒトの肝臓細胞や腎臓細胞に損傷を与える可能性があり、抗生物質耐性菌の治療にはますます大量の薬剤が必要となるため、この問題が深刻になっています。

新しい形状変化抗生物質は比較的大量の用量でのみ効果があり、従来のバンコマイシンと同程度の毒性があることが判明した場合、安全性への懸念が生じる可能性がある。

ホーマー氏は、さらなる研究が必要だが、初期の発見は有望であると述べた。

「腎細胞と肝細胞に対する毒性を評価したところ、バンコマイシンと比較して、主要候補分子の毒性が低いことが判明した」と同氏は述べた。 「これは間違いなく有望なスタートだ。」